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阿比特龙 | 154229-19-3


阿比特龙结构式

中文名称: 阿比特龙
英文名称:Abiraterone
CAS:154229-19-3
分子式:C24H31NO
分子量:349.5090
化学结构数据:阿比特龙结构式
价格行情:阿比特龙价格

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江苏艾康生物医药研发有限公司
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简介 展开

        阿比特龙(Abiraterone),别名坦度酮罗,是一种白色至淡白色的化学品,化学名称17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇。阿比特龙为CYP17抑制剂,临床上主要适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌患者。

名称和标识符

Inchi : 1S/C24H31NO/c1-23-9-8-21-20(6-5-18-13-19(26)7-10-24(18,21)2)22(23)12-17(14-23)16-4-3-11-25-15-16/h3-5,11-12,15,19-22,26H,6-10,13-14H2,1-2H3/t19-,20+,21-,22-,23+,24-/m0/s1

InChIKey : MOWZURUJFITCMS-MWIVGIEESA-N

SMILES : O([H])[C@@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]2(C([H])([H])[H])C(C1([H])[H])=C([H])C([H])([H])[C@@]1([H])[C@]3([H])C([H])=C(C4=C([H])N=C([H])C([H])=C4[H])C([H])([H])[C@@]3(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]12[H]

别名信息

中文别名: 阿比特龙 、17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3BETA-醇 、乙酸酯阿比特龙 、阿比特龙(17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3BETA-醇 ) 、坦度酮罗 、阿比特伦 、阿比特龙 杂质 、17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇 、阿比特龙氮氧化物 、醋酸阿比特龙
英文别名: (3beta)-17-(3-pyridinyl)-androsta-5,16-dien-3-ol 、17-(3-Pyridyl)androsta-5,16-dien-3beta-ol 、Androsta-5,16-dien-3-ol, 17-(3-pyridinyl)-, (3beta)- 、Cb 7598 、Cb-7598 、Unii-G819A456D0 、Abiraterone(CB-7598) 、(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-diMethyl-17-(pyridin-3-yl)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol 、abiraterone 、17-(3-Pyridyl)androsta-5,16-dien-3β-ol 、Aberration 、Acetyl Abiraterone 、Prasteronyl Abiraterone 、3-epi-Abiraterone Acetate 、G819A456D0 、(3S,8R,9S,10R,13R,14R)-10,13-Dimethyl-16-pyridin-3-yl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,17-decahydro-1H-cyclopent 、AbirateroneRefrigerator

物化性质 展开
计算特性

精确分子量 : 349.24100

氢键供体数量 : 1

氢键受体数量 : 2

重原子数量 : 26

可旋转化学键数量 : 1

复杂度 : 636

共价键单元数量 : 1

确定原子立构中心数量 : 6

不确定原子立构中心数量 : 0

确定化学键立构中心数量 : 0

不确定化学键立构中心数量 : 0

同位素原子计数 : 0

拓扑分子极性表面积 : 33.1

实验特性

密度 : 1.14

熔点 : 226.0 to 230.0 deg-C

沸点 : 500°C at 760 mmHg

闪点 : 256.3°C

PSA : 33.12000

LogP : 5.39860

安全信息 展开

符号: GHS08 

提示语 : 警告

信号词 : Warning

危害声明: H361-H373

警示性声明: P201-P202-P260-P280-P308+P313-P405-P501

储存条件 : Powder -20°C 3 years   4°C 2 years In solvent -80°C 6 months   -20°C 1 month

海关数据

中国海关编码:

2933399090

概述:

2933399090. 其他结构含非稠合吡啶环的化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

申报要素:

品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6-己内酰胺请注明外观, 签约日期

Summary:

2933399090. other compounds containing an unfused pyridine ring (whether or not hydrogenated) in the structure. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

生产方法和用途

用途 :

阿比特龙为CYP17抑制剂,临床上主要适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌患者。

化合物 154229-19-3 合成路线 共 7 条合成路线
化合物详情(旧版) 展开

阿比特龙简介

阿比特龙是一种前列腺癌治疗药,英文名称为Abiraterone,目前还没有在国内上市销售,是由位于伦敦西南部的英国皇家马斯登医院(世界著名的癌症研究治疗中心)的研究人员发明的。它可以抑制身体任何部位雄激素产生的药物,不仅可以降低代表肿瘤活性前列腺特异性抗原(PSA)水平,而且有助于缩小肿瘤,同时适用于过去有过化疗者的肿瘤患者,显现出了治疗希望。
先前阿比特龙的专利归英国Cougar生物制药公司所有,但2009年强生制药以9.7亿美元收购了Cougar生物制剂公司,从而也得到了这种药物的许可权,III期临床实验结果显示,本品能明显延长晚期前列腺癌患者包括采用一种或两种含有多烯紫衫醇化疗药但病情仍恶化的患者生命,且药物的副作用很小,安全性良好。阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂,通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平,且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用。

适应症

  ZYTIGA用泼尼松联用适用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗 

禁忌症

当给予妊娠妇女ZYTIGA可能致胎儿危害。妊娠或可能成为妊娠妇女中ZYTIGA是禁忌。如妊娠时使用药物或如服药时患者成为妊娠,应忠告患者对胎儿潜在危害 

产品用途

阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂,通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平,且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用。

药物过量

在临床研究期间没有ZYTIGA药物过量的报道。

没有特异性抗毒药。在药物过量的事件中,停止ZYTIGA,采取一般性支持措施,包括监视心律失常和心衰和评估肝功能。

毒理学

癌发生, 突变发生,和生育力受损

未曾进行长期动物研究评价醋酸阿比特龙的致癌性潜能。

在微生物突变发生(Ames)试验中醋酸阿比特龙和阿比特龙不诱导突变和在体外细胞遗传试验用原代人淋巴细胞和在在体内 大鼠微核试验都不致染色体断裂。

未用醋酸阿比特龙进行发育或生殖毒理学研究。在大鼠(13-和26-周)和猴(39-周)研究中,在大鼠中≥50 mg/kg/day和在猴中≥250 mg/kg/day时观察到萎缩, 无精虫/精子减少症,和生殖系统增生和与阿比特龙的抗雄激素的药理学活性一致[见非临床毒理学]。在大鼠中和猴基于AUC,分别人临床暴露接近1.14和0.6倍观察到这些效应[3]  。

动物毒理学和/或药理学

在大鼠中在13-和26-周研究和在猴中13-和39-周研究中,用醋酸阿比特龙基于AUC接近一半人临床暴露时发生循环睾丸酮水平减低。其结果,在雄性和雌性生殖系统,肾上腺腺体,肝,垂体(近大鼠),和雄性乳腺腺体观察到器官重量减低和毒性。生殖器官中的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理学活性一致。在大鼠中在26周开始在>50 mg/kg/day(基于AUC人临床暴露1.14×倍)观察到依赖剂量增加白内障。在39-周猴研究中,更高剂量(基于AUC临床暴露2×倍)未观察到白内障。伴随醋酸阿比特龙所有其它毒性可逆或在恢复期后4周部分解决。

药理学

作用机制

醋酸阿比特龙(ZYTIGA)在体内被转化为阿比特龙,一种雄激素生物合成抑制剂,抑制17 α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睾丸,肾上腺,和前列腺肿瘤组织中表达此酶,为雄激素生物合成所需。

CYP17催化两个顺序反应:1) 通过17α-羟化酶活性使孕烯醇酮[pregnenolone]和孕酮[progesterone]转化为其17α-羟基衍生物 2)随后通过C17,20 裂解酶活性使17α-羟孕烯醇酮和17α-羟孕酮分别形成脱氢表雄(甾)酮[dehydroepiandrosterone,DHEA]和雄烯二酮[androstenedione]。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体。通过阿比特龙对CYP17的抑制作用也可导致通过肾上腺增加盐皮质激素生成(见警告和注意事项)。

雄激素敏感前列腺癌对减低雄激素水平治疗反应敏感。目前去雄激素治疗,例如用促性腺激素释放激素激动剂[GnRH激动剂s]或睾丸切除术治疗,减低睾丸中雄激素生成但不影响肾上腺或肿瘤内雄激素生成。

在安慰剂-对照3期临床试验中ZYTIGA减低患者血清睾丸酮和其它雄激素。不需要监测ZYTIGA对血清睾丸酮水平的影响。

可观察血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的变化但在个体患者中没有证实与临床效益相关[3]  。

药代动力学

在健康受试者和转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龙的给药后,阿比特龙和醋酸阿比特龙的药代动力学。在体内,醋酸阿比特龙被转化为阿比特龙。在临床研究中,在>99%被分析样品中醋酸阿比特龙血浆浓度是低于可检测水平(< 0.2 ng/mL)[3]  。

吸收

醋酸阿比特龙口服给予转移CRPC患者后,达到最高血浆阿比特龙浓度中位时间是2小时。在稳态时观察到阿比特龙积蓄,与单次1,000 mg剂量醋酸阿比特龙比较暴露(稳态AUC)较高2-倍。

在有转移CRPC患者中在剂量1,000 mg每天,Cmax稳态值(均数± SD)为226 ± 178 ng/mL和AUC为1173 ± 690 ng .hr/mL。在剂量范围250 mg至1,000 mg未观察到重要偏离剂量正比例。

当醋酸阿比特龙与食物给予时阿比特龙的全身暴露增加。阿比特龙Cmax和AUC0-∞是分别较高接近7-和5-倍,当醋酸阿比特龙与低脂肪餐给予时(7% 脂肪, 300卡路里)和当醋酸阿比特龙与高脂肪(57% 脂肪, 825卡路里)餐给予时分别较高接近17-和10-倍。在给予进餐内容和组成正常变异时,ZYTIGA与餐服用有潜在可能导致暴露增加和高度变异。所以,ZYTIGA给药前至少2小时和ZYTIGA给药后至少1小时内不应消耗食物。应用水完整吞服片[见剂量和给药方法][3]  。

分布和蛋白结合

阿比特龙与人血浆蛋白,白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度结合(>99%)。表观稳态分布容积(均数± SD)是19,669 ± 13,358 L。体外研究显示在临床相关浓度,醋酸阿比特龙和阿比特龙不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龙是P-gp的抑制剂。未曾用其它运载蛋白进行研究。

代谢

口服给予胶囊14C-醋酸阿比特龙后,醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙(活性代谢物)。转换可能通过酯酶活性(尚未鉴定酯酶)而不是CYP介导。阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性),各占暴露的约43%。CYP3A4和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龙的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龙。

排泄

在有转移CRPC患者中,阿比特龙在血浆中的平均末端半衰期(均数± SD)是12 ± 5小时。14C-醋酸阿比特龙的口服给药后,接近88%放射性剂量在粪中回收和尿中接近5%。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55%和22%)。

肝受损患者

在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(分别为Child-Pugh类别A和B)受试者和在8例有正常功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者中空腹情况单次口服1,000 mg剂量后对阿比特龙全身暴露分别增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有轻度肝受损受试者中阿比特龙的平均半衰期延长至接近18小时和有中度肝受损受试者中至接近19小时。尚未曾在有基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中研究ZYTIGA [见剂量和给药方法和特殊人群中使用]。

肾受损患者

在有终末肾病(ESRD)患者在稳定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常肾功能对照受试者(N=8)中检查阿比特龙的药代动力学。在试验ESRD队列,在透析后1小时空腹条件下给予单次1,000 mg ZYTIGA剂量,和为药代动力学分析给药后采集样品直至直至96小时。在有终末肾病透析受试者与有正常肾功能受试者比较单次口服1,000 mg剂量对阿比特龙全身暴露没有增加[见特殊人群中使用]。

药物相互作用

体外研究用人肝微粒体显示阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂和CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂。

在一项在体内药物-药物相互作用试验中,右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍,当每天给予右美沙芬30 mg与醋酸阿比特龙1,000 mg、(加泼尼松5 mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC,右美沙芬的活性代谢物,增加接近1.3倍[见药物相互作用]。

在一项临床研究确定醋酸阿比特龙1,000 mg每天(加泼尼松5 mg每天2次)对单次100 mg剂量CYP1A2底物茶碱[theophylline]的影响,未观察到茶碱全身暴露增加。

阿比特龙在体外是CYP3A4的底物。尚未在体内评价强CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响。应避免CYP3A4的强抑制剂和诱导剂或谨慎使用[见药物相互作用]。

QT延长

在一项多中心,开放,单-组试验中,33例转移CRPC患者在进餐前至少1小时或后2小时接受口服ZYTIGA剂量1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服每天2次联用。评估至疗程2第2天显示QTc间期从基线无大变化(即,>20 ms)。但是,由于研究设计限制QTc间期小增加(即,<10 ms)不能排除由于醋酸阿比特龙。 

相互作用

对药物代谢酶的影响

ZYTIGA是一种肝药物代谢酶CYP2D6的抑制剂。在一项CYP2D6药物-药物相互作用试验中,当右美沙芬与醋酸阿比特龙1,000 mg每天和泼尼松5 mg每天2次给予时,右美沙芬(CYP2D6底物的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍。避免醋酸阿比特龙与治疗指数窄的CYP2D6底物(如,甲硫哒嗪[thioridazine])共同给药。如果不能使用另外治疗,谨慎对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物药物剂量[见临床药理学] 。

CYP3A4酶药物

基于体外资料,ZYTIGA是CYP3A4的底物。尚未评价强CYP3A4抑制剂(如,酮康唑,伊曲康唑[itraconazole], 克拉霉素[clarithromycin],阿扎那韦[atazanavir],萘法唑酮[nefazodone],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],利托那韦[ritonavir],印地那韦[indinavir],那非那韦[nelfinavir],伏立康唑[voriconazole])或诱导剂(如,苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],利福平[rifampin],利福布汀[rifabutin],利福喷汀[rifapentine],苯巴比妥[phenobarbital])在体内对阿比特龙药代动力学的影响。

特殊人群

妊娠

妊娠类别X[见禁忌证].

妊娠或可能成为妊娠妇女中禁忌接受ZYTIGA。如此药在人期间使用,或如当服用此药时患者成为妊娠 ,应忠告患者对胎儿潜在危害和妊娠丢失潜在风险。建议用ZYTIGA治疗期间有生育力妇女应避免成为妊娠。

哺乳母亲

妇女中不适用ZYTIGA,不知道醋酸阿比特龙是否排泄在人乳中。因为许多药物被排泄在人乳中,和因为哺乳婴儿来自ZYTIGA严重不良反应的潜能应做出决策或终止哺乳,或终止药物考虑到药物对母亲的重要性。

儿童使用

ZYTIGA不适用于儿童。

老年人使用

在一项3期ZYTIGA试验患者总数中,71%患者是65岁和以上和28%是75岁和以上。这些老年患者和较年轻患者间未观察到安全性和有效性的总体差别[3]  。

肝受损患者

在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(Child-Pugh类别A和B, 分别)受试者和在8例有正常肝功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者与有正常肝功能受试者比较,单次口服1,000 mg剂量ZYTIGA后阿比特龙的全身暴露(AUC)分别增加接近1.1倍和3.6倍。

对基线轻度肝受损患者无需剂量调整。在基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中,减低推荐剂量:ZYTIGA至250 mg每天1次,如基线中度肝受损患者中,发生ALT或AST升高>5 × ULN或总胆红素> 3 × ULN终止ZYTIGA治疗[见剂量和给药方法和临床药理学]。

未曾在基线严重肝受损患者中研究ZYTIGA的安全性。这些患者不应接受ZYTIGA。

对治疗期间发生肝毒性患者,中断治疗和可能需要剂量调整[见剂量和给药方法,警告和注意事项,和临床药理学]。

肾受损患者

在一项专门肾受损试验中,正常肾功能健康受试者(N=8)和末期肾病(ESRD)进行血液透析(N=8)受试者间单次口服1,000 mg剂量ZYTIGA后平均PK参数有可比性。 

阿比特龙储运特性

贮存在20℃至25℃(68 °F 至77 °F );外出允许15℃至30℃(59 °F 至86°F) 

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