用途 |
本品为非巯基的血管紧张素转化酶抑制剂,是由群多普利酸(群多普利那,Trandola-Prilat)形成的乙基酯类前体药物,在体内经肝酶水解成活性代谢物群多普利酸而发挥药理作用.本品对ACE有高度亲和力,比喹那普利、依那普利和卡托普利有更强的ACE抑制作用.正常血压和高血压者单次口服本品≥2mg,2~4h内能抑制ACE活性85%~100%;能使总的及活性血浆肾素水平升高,血浆醛固酮水平则通常降低,从而能有效地降低血压,而对心率、心输出量和每搏容量几乎无或全无影响.本品主要用于治疗动脉高血压,对其他类型高血压也有一定疗效,且口服起效快、作用时间长、不良反应少.临床上还可以治疗充血性心衰和心肌梗死. |
生产方法 |
1.3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯的制备在反应瓶中加入3-氯丙氨酸甲酯盐酸盐181g91.04mol)、乙酰氯163.9g(2.08mol)和无水甲苯1500ml,搅拌加热至回流,回流反应5h直至反应混合物成清澈溶液.反应毕将反应液浓缩至干,剩余物用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶,得3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯170g,收率91%,mp104oC.2.3-(2-氧代环己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯160g(0.89mol)、1-吡咯基环己烷171.9g(1.12mol) 和无水DMF1200ml,混合均匀后,将该混合物于20~25oC放置3天.反应溶液在高真空下浓缩,剩余物中加水600ml后,用浓盐酸调至pH2.水层用乙酸乙酯提取,合并有机相,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩得油状物3-(2-氧代环己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯粗品220g,收率>100%.直接用于下步反应.3.3,3a,4,5,6,7-2H-六氢吲哚-2-羧酸盐酸盐的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物3-(2-氧代环己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯220g(约0.90mol)(粗品)和2mol/L盐酸1000ml,搅拌加热至沸回流,搅拌回流反应2H.将反应混合物用乙酸乙酯提取,水溶液相浓缩,残留量的水加入甲苯三次,真空共沸蒸馏除去,得黄色油状物3,3a,4,5,6,7-2H-六氢吲哚-2-羧酸盐酸盐210g,收率>100%,该品冷却静置可结晶固化.4.DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸的制备在氢化反应瓶中加入上步制备的化合物3,3a,4,5,6,7-2H-六氢吲哚-2-羧酸盐酸盐128g(约0.63mol)、冰乙酸700ml和Pd/C(10%)4g,搅拌下用N2置换瓶中空气3次,用H2置换N2后,通H2常压室温氢化反应.反应毕,过滤掉催化剂,滤液浓缩至干,剩余物加热乙醇500ml溶解,将溶液冷却至-20oC,化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸的异构体(2αβ,3αβ, 7αβ-八氢吲哚羧酸)被沉淀出来,分离后的溶液经浓缩后用异丙醇析晶,过滤,得无色晶体DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸280g,mp280oC... |